附件1
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范—臨床試驗用藥品附錄
（征求意見稿）
第一章 范 圍
第一條 本附錄適用于臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備。已上市藥品作為對照藥品或試驗藥物的更改包裝、標簽等也適用本附錄。
第二章 原 則
第二條 臨床試驗用藥品制備應(yīng)當遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，最大限度降低制備環(huán)節(jié)引入的風險，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量，保障受試者的安全。
第三條 臨床試驗用藥品制備的質(zhì)量管理應(yīng)當充分考慮其特殊性，包括：
（一）在新藥早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備缺少成熟的工藝規(guī)程，處方和工藝通常不能充分確認和驗證；
（二）對新藥的特性、潛在作用及毒性的了解不夠充分，對試驗藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識別，對質(zhì)量控制指標和方法的研究還需進一步深入；
（三）臨床試驗可能涉及安慰劑的制備和對照藥品的更改包裝，隨機和盲法的要求增加臨床試驗用藥品制備過程混淆和差錯的風險。
臨床試驗用藥品制備在質(zhì)量管理過程中需要基于以上的特殊性，以及其不同研發(fā)階段的特點及臨床試驗設(shè)計的要求等，對其制備和檢驗進行相應(yīng)的控制。
第四條 臨床試驗用藥品的質(zhì)量風險管理策略，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質(zhì)量的基礎(chǔ)上，可根據(jù)研發(fā)規(guī)律進行相應(yīng)調(diào)整。突發(fā)公共衛(wèi)生事件所需防控藥品制備，根據(jù)應(yīng)急需要按照安全可靠、科學可行的原則做好質(zhì)量管理。
第三章 質(zhì)量管理
第五條 臨床試驗用藥品制備單位應(yīng)當基于質(zhì)量風險管理建立質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當涵蓋影響臨床試驗用藥品質(zhì)量的必要因素，并建立文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系有效運行。
第六條 申請人應(yīng)當對臨床試驗用藥品的質(zhì)量承擔最終責任。如臨床試驗用藥品委托制備，申請人應(yīng)當對受托企業(yè)質(zhì)量管理體系進行審計和確認，并簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責任，確保臨床試驗用藥品符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當明確規(guī)定申請人可以對受托企業(yè)進行檢查或者現(xiàn)場質(zhì)量審計。
第七條 臨床試驗用藥品制備場地、處方工藝、規(guī)模、質(zhì)量標準、關(guān)鍵原輔料包裝材料等發(fā)生變更，以及伴隨相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)移，應(yīng)當評估變更對臨床試驗用藥品帶來的安全性風險，變更和評估應(yīng)當記錄，確保可追溯性。制備過程應(yīng)當對工藝和質(zhì)量或其它可能影響臨床試驗用藥品質(zhì)量的偏差進行調(diào)查評估，并有相應(yīng)記錄。
第四章 人 員
第八條 參與臨床試驗用藥品制備和質(zhì)量管理的人員應(yīng)當具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓，具備履行相應(yīng)職責的能力。負責質(zhì)量管理和制備管理的人員不得互相兼任。
第九條 申請人應(yīng)當配備臨床試驗用藥品放行責任人，負責對每批臨床試驗用藥品放行。
（一）資質(zhì)：
放行責任人應(yīng)當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科及以上學歷，具有至少五年從事藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，并接受過產(chǎn)品知識和放行有關(guān)的培訓。
（二）主要職責：
放行責任人承擔臨床試驗用藥品放行的職責，確保每批已放行的臨床試驗用藥品的制備、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準，并出具放行審核記錄。
第五章 廠房與設(shè)施
第十條 制備臨床試驗用藥品的廠房和設(shè)施應(yīng)當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相應(yīng)附錄的要求。廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認范圍應(yīng)當基于風險評估確定。
第十一條 臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上市藥品共線生產(chǎn)時，應(yīng)當根據(jù)臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，進行共線生產(chǎn)可行性的風險評估，包括對共線生產(chǎn)品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險以及藥理毒理等因素的可接受標準的評價。可通過階段性制備方式，最大限度地降低制備過程中污染與交叉污染等風險。
在早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備應(yīng)當盡可能使用專用或獨立的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備。
第六章 物料管理
第十二條 應(yīng)當建立相對完整的原輔料及包裝材料質(zhì)量標準，并對其進行必要的再評估和更新。
臨床試驗用藥品制備所用原輔料及包裝材料應(yīng)當進行相應(yīng)的檢驗或檢查，合格后方可放行使用。對于早期臨床試驗用藥品所用輔料及包裝材料可憑供應(yīng)商的分析報告接收，但至少應(yīng)當進行鑒別。
第十三條 應(yīng)當建立留樣規(guī)程，對用于臨床試驗用藥品的每個批次的原輔料和包裝材料的留樣進行管理。留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當能夠確保按照當時的質(zhì)量標準完成兩次全檢。留樣時間應(yīng)當不短于相應(yīng)的臨床試驗用藥品的留樣時間。
第七章 文件管理
第十四條 申請人應(yīng)當制定臨床試驗用藥品制備用原輔料、包裝材料、原液、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準、制備和檢驗操作規(guī)程，并應(yīng)當盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識，至少涵蓋產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵控制參數(shù)等。在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段應(yīng)當對質(zhì)量標準、制備和檢驗操作規(guī)程進行評估，必要時進行更新。更新的文件應(yīng)當綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)及法規(guī)的要求，并應(yīng)當能夠追溯產(chǎn)品的歷史情況。
第十五條 申請人應(yīng)當建立品種檔案，并隨產(chǎn)品開發(fā)進展持續(xù)更新，確保可追溯性。
（一）品種檔案應(yīng)當至少包括以下文件：
1.臨床試驗用藥品研究情況的概述，包括化學結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學特性、藥理毒理特性、臨床適應(yīng)癥及用藥人群特征等；
2.原輔料、包裝材料的生產(chǎn)商信息；
3.原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、原液、半成品和成品的質(zhì)量標準及分析方法；
4.處方和制備工藝；
5.中間控制方法；
6.歷次成品標簽；
7.歷次臨床試驗方案與隨機編碼（如適用）；
8.與受托方相關(guān)的質(zhì)量協(xié)議（如適用）；
9.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；
10.貯存與運輸條件；
11.關(guān)鍵批次的批生產(chǎn)記錄、檢驗報告；
12.對照藥品的說明書（如適用）；
13.對于中藥的臨床試驗用藥品還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工方法、檢驗標準等；
14.對于生物制品的臨床試驗用藥品，應(yīng)當包括生產(chǎn)和檢定用菌（毒）種和細胞系/株的相關(guān)信息；菌（毒）種種子批及細胞庫系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定應(yīng)當符合《中華人民共和國藥典》的要求。
（二）品種檔案應(yīng)當作為放行責任人進行批放行的評估依據(jù)。
（三）臨床試驗用藥品在不同場地進行不同制備步驟的操作時，申請人需在品種檔案中匯總保存全部場地的上述相關(guān)文件或其核證副本。
第十六條 早期臨床試驗用藥品制備的全過程應(yīng)當有清晰、完整的處方和制備工藝，不同的處方應(yīng)當有識別編號，并保證與對應(yīng)制備工藝的可追溯性。
第十七條 申請人應(yīng)當制定規(guī)程明確規(guī)定臨床試驗用藥品包裝中隨機編碼的生成、保密、分發(fā)、處理和保存要求。盲法試驗的項目還應(yīng)當制定緊急揭盲的程序和文件。
第十八條 臨床試驗用藥品的品種檔案至少應(yīng)當保存至注冊申請終止或品種退市后2年。
第八章 制備管理
第一節(jié) 制 備
第十九條 臨床試驗用藥品制備應(yīng)當最大限度地降低制備過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，避免不良的制備行為引入安全和質(zhì)量問題。為了降低污染和交叉污染的風險，應(yīng)當制定清潔操作規(guī)程，明確清潔方法并進行評估。
第二十條 藥品工藝開發(fā)期間，應(yīng)當根據(jù)研發(fā)階段逐步確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對制備進行過程控制。隨著對質(zhì)量屬性認識的深入及制備過程數(shù)據(jù)的積累，建立受控的工藝參數(shù)及其可接受的范圍。
臨床試驗用藥品制備的質(zhì)量管理是一個動態(tài)過程，需要持續(xù)改進、優(yōu)化和提高，避免因各種原因而降低對質(zhì)量的要求。
第二十一條 臨床試驗用藥品關(guān)鍵的制備工藝應(yīng)當按照相關(guān)技術(shù)要求進行評估和論證。早期臨床試驗階段，試驗藥物制備工藝尚不能完全確定的，應(yīng)當通過必要的監(jiān)測以保證藥品質(zhì)量，保障受試者的安全。
制備工藝確認和驗證的范圍應(yīng)當基于風險評估確定。對于無菌的臨床試驗用藥品，滅菌工藝或無菌制備工藝的驗證應(yīng)當遵循現(xiàn)行技術(shù)要求，確保產(chǎn)品的無菌保證水平。對于生物制品的臨床試驗用藥品，還應(yīng)當確保病毒及其它病原體滅活/去除效果，保障受試者的安全。
第二十二條 臨床試驗用藥品制備應(yīng)當能夠確保同一批次產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。在確定處方和制備工藝后，應(yīng)當確保臨床試驗用藥品批間的質(zhì)量一致性。
第二十三條 同一臨床試驗用藥品在不同的企業(yè)進行制備時，應(yīng)當開展不同場地之間的工藝和質(zhì)量的可比性研究。
第二節(jié) 對照藥品
第二十四條 采用已上市藥品進行對照試驗時，應(yīng)當確保對照藥品的質(zhì)量。因盲法需要改變對照藥品的包裝時，應(yīng)當充分評估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明改變包裝未對原產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
第二十五條 因盲法需要，使用不同的內(nèi)包裝材料重新包裝對照藥品時，使用期限不應(yīng)當超過原內(nèi)包裝產(chǎn)品的有效期。
盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致時，有效期標注應(yīng)當以較近的使用期限為準。
第二十六條 采用安慰劑進行對照試驗時，應(yīng)當確定安慰劑的處方、制備工藝和質(zhì)量標準，檢驗合格方可放行用于臨床試驗。安慰劑制備所用物料應(yīng)當符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求。
第三節(jié) 包裝、貼簽
第二十七條 臨床試驗用藥品通常以獨立包裝的方式提供給臨床試驗中的每個受試者。在包裝操作開始前確定包裝單位數(shù)量時應(yīng)當考慮臨床試驗、質(zhì)量檢驗、留樣和變更研究等需要的數(shù)量，并足量制備或進/出口。為確保每種產(chǎn)品在各個操作階段數(shù)量準確無誤，應(yīng)當進行充分的物料平衡計算。
第二十八條 為確保臨床試驗用藥品包裝和貼簽的準確性，應(yīng)當采用相應(yīng)流程和措施防止貼錯標簽，如進行標簽數(shù)量平衡計算、清場、由經(jīng)過培訓的人員進行中間控制檢查等。對于盲法試驗，應(yīng)當防止試驗藥物與對照藥品或安慰劑出現(xiàn)貼簽錯誤。對于需要去除原有產(chǎn)品標簽和包裝的操作，應(yīng)當采取相應(yīng)措施避免對臨床試驗用藥品質(zhì)量造成不利影響。
第二十九條 臨床試驗用藥品的包裝應(yīng)當能夠防止和避免其在貯存和運輸過程中變質(zhì)、污染、損壞和混淆，任何開啟或更改外包裝的行為都應(yīng)當能夠被識別。
第三十條 試驗藥物和對照藥品通常不得同時包裝。若因臨床試驗需要，需在同一包裝線上同時包裝試驗藥物和對照藥品時，應(yīng)當有適當?shù)牟僮饕?guī)程及設(shè)備，并對相關(guān)操作人員進行培訓，避免發(fā)生混淆和差錯。
第三十一條 臨床試驗用藥品的標簽應(yīng)當以開展臨床試驗所在地的官方語言印制。標簽應(yīng)當清晰易辨，通常包含下列內(nèi)容：
（一）臨床試驗申請人、臨床試驗用藥品的名稱等；
（二）識別產(chǎn)品與包裝操作的批號和/或編號（盲法試驗注意標簽信息應(yīng)當能夠保持盲態(tài)）；
（三）臨床試驗編號或其他對應(yīng)臨床試驗的唯一代碼；
（四）有效期，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）或XXXX（年）/XX（月）表示；
（五）“僅用于臨床試驗”字樣或類似說明；
（六）規(guī)格和用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內(nèi)容應(yīng)當符合臨床試驗方案要求）；
（七）包裝規(guī)格；
（八）儲存條件；
（九）如該臨床試驗用藥品允許受試者帶回家使用，須標有“請將此藥品放于兒童不能接觸的地方”字樣或類似說明。
第三十二條 內(nèi)外包裝盒上應(yīng)當包含本附錄第三十三條中全部標簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝標簽尺寸過小無法全部標明上述內(nèi)容，應(yīng)當至少標注本規(guī)范第三十三條中標簽內(nèi)容的（一）至（五）項。
第三十三條 如需變更有效期，臨床試驗用藥品應(yīng)當粘貼附加標簽，附加標簽上應(yīng)當標注新的有效期，并重復(fù)標注原批號。粘貼附加標簽時不得覆蓋原批號或隨機編碼。
經(jīng)申請人評估后，可在開展臨床試驗的機構(gòu)場地進行粘貼附加標簽操作。
粘貼附加標簽操作應(yīng)當按照申請人的批準文件進行，并符合相應(yīng)的操作規(guī)程要求，操作人員須經(jīng)申請人培訓并批準，操作現(xiàn)場需有人員復(fù)核確認。粘貼附加標簽應(yīng)當在臨床試驗文件與批記錄中正確記錄并確保可追溯。申請人應(yīng)當對附加標簽操作的產(chǎn)品進行質(zhì)量審核。
第三十四條 應(yīng)當根據(jù)臨床試驗方案的設(shè)盲要求，對臨床試驗用藥品外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查并記錄，確保設(shè)盲的有效性。
第九章 質(zhì)量控制
第三十五條 質(zhì)量控制應(yīng)當按照質(zhì)量標準、相關(guān)檢驗方法進行實施。每個批次的臨床試驗用藥品均須檢驗，以保證符合質(zhì)量標準。應(yīng)當對檢驗結(jié)果超標進行調(diào)查評估。
第三十六條 每批臨床試驗用藥品均應(yīng)當留樣：
（一）留樣應(yīng)當包括試驗藥物和安慰劑的最小包裝，留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標準完成兩次全檢。臨床試驗用藥品更改包裝的，應(yīng)當對原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。
（二）申請人可基于風險評估原則確定已上市對照藥品的留樣數(shù)量，留樣數(shù)量應(yīng)當滿足對照藥品可能的質(zhì)量調(diào)查用檢驗量，并至少保留最小包裝。
（三）留樣應(yīng)當包括已設(shè)盲的臨床試驗用藥品，至少應(yīng)當保存一個完整包裝，包括試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時核對產(chǎn)品的信息。
（四）用于申請藥品注冊的臨床試驗，臨床試驗用藥品的留樣期限按照以下情形中較長的時間為準：
1.相關(guān)的注冊申請完成后或臨床研究停止后兩年；
2.該臨床試驗用藥品有效期失效后兩年。
第三十七條 應(yīng)當制定穩(wěn)定性考察方案，穩(wěn)定性考察的樣品包裝應(yīng)當與臨床試驗用藥品一致。對于更改包裝條件的臨床試驗用藥品，應(yīng)當考察變更包裝后樣品的穩(wěn)定性。
第十章 批放行
第三十八條 臨床試驗用藥品的放行應(yīng)當至少符合以下要求：
（一）在批準放行前，放行責任人應(yīng)當對每批臨床試驗用藥品進行質(zhì)量評價，保證其符合有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，并確認以下各項內(nèi)容：
1.批記錄，包括質(zhì)量標準、處方、制備工藝、檢驗記錄等。批記錄應(yīng)當包含所有偏差和變更、后續(xù)完成的調(diào)查和評估，以及經(jīng)批準的人員簽名；
2.臨床試驗用藥品外包裝符合要求，標簽正確無誤；
3.制備條件；
4.設(shè)施設(shè)備的確認狀態(tài)、工藝與方法的驗證狀態(tài)；
5.原輔料、中間產(chǎn)品及成品檢驗結(jié)果；
6.對照藥品（含安慰劑）的有關(guān)檢驗結(jié)果；
7.穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和趨勢；
8.儲存與運輸條件；
9.對照品/標準品的合格證明；
10.受托單位質(zhì)量管理體系的審計報告（如適用）；
11.對照藥品合法來源證明（如適用）；
12.其他與該批臨床試驗用藥品質(zhì)量相關(guān)的要求。
（二）臨床試驗用藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定，均應(yīng)當由放行責任人簽名。
（三）對批準放行的臨床試驗用藥品應(yīng)當出具放行報告。
第十一章 發(fā) 運
第三十九條 申請人在臨床試驗用藥品發(fā)運之前應(yīng)當至少確認以下內(nèi)容，并保存相關(guān)記錄：
（一）放行報告；
（二）已符合啟動臨床試驗所必需的相關(guān)要求，如倫理委員會及藥品監(jiān)督管理部門的批準或同意；
（三）產(chǎn)品運輸前對運輸條件的檢查和確認。
第四十條 臨床試驗用藥品的發(fā)運應(yīng)當根據(jù)申請人的具體要求進行。
第四十一條 申請人應(yīng)當根據(jù)臨床試驗用藥品的包裝、質(zhì)量屬性和貯存要求，選擇適宜的運送方式，采取相應(yīng)措施防止出現(xiàn)變質(zhì)、破損、污染、溫控失效等問題，并確認臨床試驗用藥品被送至指定的臨床試驗機構(gòu)。
第四十二條 臨床試驗用藥品的運送應(yīng)當至少附有檢驗報告、運送清單和供研究機構(gòu)人員使用的接收確認單。
臨床試驗用藥品的運送應(yīng)當保留完整的書面記錄，記錄內(nèi)容通常應(yīng)當包括臨床試驗用藥品名稱或代碼、劑型、規(guī)格、批號或隨機編碼、數(shù)量、有效期、申請人、制備單位、貯存要求、以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運日期、運輸方式、過程中的溫度監(jiān)控措施等。如委托運輸，還應(yīng)當包括承運單位的相關(guān)信息。運送記錄的內(nèi)容可根據(jù)設(shè)盲需要進行適當調(diào)整。
第四十三條 應(yīng)當避免臨床試驗用藥品從一個臨床試驗機構(gòu)直接轉(zhuǎn)移至另一臨床試驗機構(gòu)。
第十二章 投訴與召回
第四十四條 對臨床試驗用藥品質(zhì)量問題引起的投訴，申請人應(yīng)當與制備單位、臨床試驗機構(gòu)共同調(diào)查，評估對臨床試驗、產(chǎn)品開發(fā)及受試者的潛在影響。放行責任人及臨床試驗相關(guān)負責人員應(yīng)當參與調(diào)查。調(diào)查和處理過程應(yīng)當有記錄。
第四十五條 需要召回臨床試驗用藥品時，申請人應(yīng)當根據(jù)操作規(guī)程及時組織召回。臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗用藥品召回過程中應(yīng)當履行相應(yīng)的職責。
第四十六條 當對照藥品或臨床試驗方案規(guī)定的其他治療藥品的供應(yīng)商啟動藥品召回時，申請人應(yīng)當確保第一時間獲得召回信息，如涉及產(chǎn)品質(zhì)量和安全性問題，應(yīng)當及時召回所有已發(fā)出的藥品。
第十三章 收回與銷毀
第四十七條 申請人應(yīng)當建立相應(yīng)的操作規(guī)程，明確臨床試驗用藥品的收回流程和要求。收回應(yīng)當有記錄。收回的臨床試驗用藥品應(yīng)當有明確標識，并儲存在受控、專用的區(qū)域。
第四十八條 申請人負責對未使用的和收回的臨床試驗用藥品進行銷毀。如授權(quán)臨床試驗機構(gòu)或第三方進行銷毀，應(yīng)當書面授權(quán)，必要時申請人可以進行檢查，以防止臨床試驗用藥品被用于其他用途。
銷毀應(yīng)當有完整記錄并確保臨床試驗用藥品數(shù)量平衡，包括銷毀原因、銷毀時間、銷毀所涉及的批號和/或隨機編碼、實際銷毀數(shù)量、銷毀人、監(jiān)督人等信息。銷毀記錄應(yīng)當由申請人保存。
第四十九條 應(yīng)當盡可能避免臨床試驗用藥品收回后再次用于臨床試驗。如必需時，申請人應(yīng)當對收回的臨床試驗用藥品的質(zhì)量進行評估，按照相應(yīng)的操作規(guī)程處置，評估后方可使用。
第十四章 術(shù) 語
第五十條 下列術(shù)語的含義是：
（一）放行責任人
指具有一定的專業(yè)資歷和藥品研發(fā)及生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，承擔每批臨床試驗用藥品放行責任的人員。
（二）品種檔案
包括臨床試驗用藥品研發(fā)、制備、包裝、質(zhì)量檢驗、批放行及發(fā)運等相關(guān)活動的一組文件和記錄。
（三）隨機編碼
通過隨機分組確定，列出了每個受試者被分配治療方案的代碼表。
（四）早期臨床試驗
是指臨床藥理和探索性臨床試驗，原則上應(yīng)包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。